基因治療新突破：科學家打造精巧高效的DNA編輯工具
科技產業資訊室(iKnow) - 廖雅韻 發表於 2025年6月10日
圖、基因治療新突破：科學家打造精巧高效的DNA編輯工具
由張鋒教授領導MIT-哈佛大學博德研究所的研究團隊，透過演化導向的蛋白質設計、結構導向的蛋白質結構域設計及RNA工程等多重策略，成功開發出高活性且特異性的緊湊型基因組編輯工具NovaIscB，這項突破性成果發表於《Nature Biotechnology》期刊，為基因治療領域帶來了新的希望。
NovaIscB的蛋白質源自研究團隊在2021年發現的IscB蛋白家族，該家族是目前廣泛使用的CRISPR-Cas9基因編輯工具的進化祖先，雖然功能相似，但IscBR具有顯著體積小優勢，其體積僅為Cas9的三分之一，「體積小巧」特性在基因治療中為關鍵因素，其更容易遞送到細胞內，同時為研究人員提供更多改良空間，而不會因為體積過大而無法應用於臨床治療。
面對近400種不同的IscB酶，研究團隊首先測試了這些酶的活性，發現其中10種能在人類細胞中編輯DNA，然而，即使是表現最佳的原始IscB，其活性仍不足以滿足治療需求，此外，研究團隊面臨的挑戰是：如何在提高酶活性的同時，確保它僅在指定位置發揮作用，避免在基因組其他區域造成意外損傷，關鍵在於平衡活性和特異性的提升，由於細菌IscB使用的RNA導向序列較短，使得其酶難以精確定位到基因組的特定位置，若能讓IscB適應更長的導向序列（Guide Sequence），就能大幅提高其精確性。
在改造過程中，研究團隊充分利用了人工智慧工具AlphaFold2的預測能力，在人類細胞中工作的IscB都含有一個被稱為REC的片段，這個片段可能是酶與人類細胞DNA互動的關鍵，透過結構建模，推測適當擴展REC區域可能使IscB能夠識別更長的RNA導向序列，研究團隊開始嘗試將不同IscB和Cas9的REC區域進行組合，並根據對蛋白質結構和功能的理解進行進一步優化，經過數百次的構建和篩選，最終創造出了NovaIscB，一個在人類細胞中的活性比原始IscB高出100倍以上，同時保持良好特異性的編輯工具。
NovaIscB不僅在實驗室中表現出色，更重要的是它展現了真正的治療潛力，研究團隊開發了一個名為OMEGAoff的工具，能夠透過在DNA上添加化學標記，從而降低特定基因的活性，此外，在小鼠實驗中，將這個系統導入肝臟，成功抑制了膽固醇調節基因，持續降低血液中膽固醇水平，這項實驗的成功證明了NovaIscB的臨床應用價值，由於其緊湊的體積，NovaIscB能夠完整地包裝在單一的腺相關病毒(AAV)載體中，這是目前基因治療中最常用的安全遞送方式，相比之下，基於Cas9的工具往往需要更複雜的遞送策略。
未來研究將聚焦於擴展NovaIscB的目標相鄰模體(Motif)相容性，以及將其與去胺酶(Deaminase)、反轉錄酶(Reverse Transcriptase)等結構域(Domains)融合，進一步優化在鹼基編輯(Base Editing)、引導編輯(Prime Editing)和表觀基因組編輯(Epigenome Editing)中的應用，隨著基因治療技術的不斷進步，NovaIscB這樣的精準、安全、高效的編輯工具將在治療遺傳性疾病、癌症和其他重大疾病方面發揮重要作用，為人類健康帶來新的希望。(1060字；圖1)
參考資料：
Rationale engineering generates a compact new tool for gene therapy. MIT News. 2025/05/28.
Evolution-guided protein design of IscB for persistent epigenome editing in vivo. Nat Biotechnol. 2025/05/07.
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