增強型維生素K類似物：治療神經退化性疾病的再生策略

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科技產業資訊室(iKnow) - 廖雅韻發表於 2025年10月17日

圖、增強型維生素K類似物：治療神經退化性疾病的再生策略

神經退化性疾病，如阿茲海默症（AD）、帕金森氏症（PD）與亨丁頓舞蹈症（HD），皆因神經元逐步退化與死亡而導致記憶衰退、認知障礙與運動困難。這些疾病會隨時間惡化，嚴重影響患者生活品質，也造成龐大的醫療與長期照護負擔。而現有藥物僅能暫時緩解症狀，無法阻止或逆轉病程，因此開發能從根本對抗神經退化的新型療法已成為醫學研究焦點。

再生醫學提供了一條可望恢復腦功能的新途徑，其核心策略是刺激神經元分化（Neuronal Differentiation），透過誘導內源性的神經前驅細胞（Neural Progenitor Cells, NPCs）生成新的神經元，以替代因疾病流失的細胞，從而重建神經網絡並延緩退化過程。

其中，維生素K是一種由萘醌環（Naphthoquinone ring）與側鏈構成的脂溶性營養素，主要參與血液凝固與骨骼代謝。近年研究顯示，其生物活性形式，甲萘醌-4（Menaquinone-4, MK-4）在腦部發育與神經保護中亦具有關鍵作用。然而，天然維生素K的神經活性仍有限，難以滿足神經退化性疾病再生治療的臨床需求。

為此，日本芝浦工業大學團隊以分子工程提升維生素K的神經活性，將維生素K的核心骨架與具有促進神經幹細胞分化及神經元生成活性的視黃酸（Retinoic acid, RA）結構特徵相結合，並於側鏈末端導入羧酸或甲基酯基團，成功合成出12種混合型同源物，經篩選後將活性最佳者命名為「新型維生素K類似物」（Novel vitamin K analog, Novel VK）。

研究結果顯示，Novel VK能同時活化類固醇與異種生物受體（SXR）及視黃酸受體（RAR），並在小鼠神經前驅細胞中顯著提升Map2神經幹細胞標記的表達，促進神經元分化的能力約為對照組的三倍，且優於天然維生素K。

此外，進一步的轉錄組與分子模擬分析顯示，維生素K誘導神經分化主要經由代謝型麩胺酸受體（mGluRs）介導。其中，分子嵌合（Docking）研究顯示，Novel VK與mGluR1的結合親和力明顯高於MK-4，且其在體內可被酯酶（Esterase）水解為羧酸形式，與受體的結合更為穩定。

在下游訊號傳導層面，mGluR1活化促進Gαq/11蛋白與磷脂酶（PLCβ1）結合，促使鈣離子釋放並活化蛋白激酶 C（PKC），進而調控基因表達。此外，MK-4可提升組織蛋白H3乙醯化（H3Ac）的水平，藉由表觀遺傳學調控（Epigenetic Regulation）機制進一步促進神經元分化。

除了增強的神經活性外，Novel VK亦具優異的藥物動力學特性。其低極性與高脂溶性使其能高效穿越血腦屏障（BBB）。在體外與體內研究顯示，Novel VK較天然維生素K更易被吸收並轉化為MK-4；口服後可穩定進入腦部，且其代謝產物MK-4的濃度於24小時達峰，濃度超過了Novel VK峰值濃度的兩倍，證實Novel VK為有效輸送活性MK-4至中樞神經系統的高效前驅藥物。

整體而言，Novel VK透過「結構優化 × 受體選擇性 × 表觀遺傳學調控」三重機制，將維生素K的神經活性提升至具臨床潛力的層級。一方面以mGluR1為核心啟動神經分化訊號，另一方面結合SXR/RAR轉錄活化與H3Ac調控，協同促進神經前驅細胞的穩定分化。此分子設計不僅突破天然MK-4活性不足的限制，也為「維生素骨架導向的再生藥物」建立新範式。若其安全性與療效在動物模型與臨床試驗中獲證，Novel VK有望延緩阿茲海默症等神經退化疾病進程、改善症狀，並減輕長期照護負擔，邁向「促使大腦自我修復」的目標。(1199字；圖1)

參考資料：
A New Class of Vitamin K Analogues Containing the Side Chain of Retinoic Acid Have Enhanced Activity for Inducing Neuronal Differentiation. ACS Chem Neurosci, 2025/7/13
Supercharged vitamin k could help the brain heal itself. ScienceDaily, 2025/10/14

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