胺基酸穩定蛋白質藥物的物理機制:從謎團到突破
科技產業資訊室(iKnow) - 廖雅韻 發表於 2025年10月31日
圖、胺基酸穩定蛋白質藥物的物理機制:從謎團到突破
現代醫學中，許多改變生命的療法，從挽救無數病患的胰島素與疫苗，到充滿潛力的基因療法，都以複雜的蛋白質為核心。這些生物製劑具有極高的特異性與效能，卻也有結構脆弱的致命弱點。蛋白質在溫度、壓力或時間影響下容易聚集或分解，導致藥效大幅下降甚至失效。為了維持穩定性，科學家長期在配方中添加胺基酸（Amino Acids, AAs）作為穩定劑，雖然實驗證實其確實有效，但其作用原理始終是一個謎，究竟是生物學特性，還是更普遍的物理現象？
由麻省理工學院（MIT）、瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）與中國南方科技大學組成的國際研究團隊，首次利用膠體分散（Colloidal Dispersion）的方法揭開了一個長期存在的謎團，研究成果發表於《Nature》期刊。這項研究的核心在於膠體間的相互作用，它廣泛存在於生物系統，特別是蛋白質間相互作用（Protein-Protein Interactions, PPIs）中。由於控制這些作用能有效防止蛋白質聚集和降解，進而提升藥物生體可用率（Bioavailability），因此該研究對於藥物配方開發具有關鍵性的指導意義。
研究團隊將複雜的蛋白質結構簡化為「斑片狀顆粒模型（Patchy Particles Model）」，可視為表面帶有黏性斑點的球體。這些像「魔鬼氈」般的吸引區域，正是蛋白質彼此黏附、形成聚集體的根源，也是藥效降低的主要原因。
研究顯示，胺基酸並非透過化學鍵結，而是藉由「物理屏蔽效應」（Physical Shielding Effect）來穩定蛋白質。自由漂浮的胺基酸分子會以微弱、可逆的方式吸附在蛋白質表面的斑塊上，阻止顆粒間接觸，使淨相互作用由吸引轉為排斥。
雖然單一胺基酸的結合力極弱，但由於其在溶液中濃度極高，這些微小作用在整體上產生顯著的穩定效應。這個簡潔的理論成功整合了過去的實驗觀察，並奠定了胺基酸穩定效應的物理學基礎。
更重要的是，這一理論的效用不僅限於生物系統。實驗證實，胺基酸同樣能穩定金屬奈米顆粒與質體DNA等非生物膠體，顯示其跨領域的通用性。研究人員進一步透過測量第二滲透維里係數（B₂₂）的變化，量化了排斥力的增強，為理論提供了堅實實證基礎。
該理論的臨床潛力在胰島素實驗中得到驗證。研究團隊發現，在配方中添加特定胺基酸，脯胺酸（Proline），可顯著提升胰島素的穩定性與生體可用率。在小鼠活體試驗中，含脯胺酸的胰島素血中效力提高達兩倍。這種提升不僅源於穩定性增加，更與胰島素分子結構轉變有關。脯胺酸可減少胰島素形成無活性的六聚體（Hexamer），增加更具活性的單體（Monomer）與二聚體（Dimer）比例，使藥效更持久。對糖尿病患者而言，這可能意味著更低劑量、更少注射即可達成同樣療效，顯著改善治療體驗。
這項研究同時揭示自然界的設計智慧。細胞在壓力或代謝過程中會釋放自由胺基酸，這些分子並非「代謝廢料」，而是生命體的自我保護機制。它們能穩定其他蛋白質，維持細胞內環境動態平衡。例如，植物在高鹽環境下會大量生成胺基酸，不僅調節滲透壓，還能穩定蛋白質結構以抵抗鹽害。
此外，脯胺酸被證實能減少熱休克下的應激顆粒（Stress Granules）形成，調控蛋白質的液–液相分離（Liquid–Liquid Phase Separation, LLPS），展現胺基酸在細胞穩定維持中扮演關鍵的角色。自然界早已以最簡單的分子，發揮最高效的穩定之道。
膠體理論的建立提供了強大的物理模型，能夠預測胺基酸如何影響分子間作用力，這對於設計出更穩定、更長效的藥物配方至關重要。研究團隊進一步指出，胜肽（Peptides）在藥物穩定性上的表現可望媲美甚至超越胺基酸，為未來開發新一代高效穩定劑開闢了更多可能性。此外，由於胺基酸（如脯胺酸）已是醫療與食品領域中公認的安全成分，這項理論的成果具備快速導入臨床應用的優勢，預計將能顯著提升藥物保存期限、減少對冷鏈運輸的依賴，並有效促進疫苗在資源匱乏地區的分配效率。
從胺基酸的微弱相互作用，到膠體理論的宏觀洞察，這項研究不僅解開了藥物穩定性的長久謎團，也讓我們重新理解自然界在分子層面上的精準調控。人類正學習以物理的語言，揭示生命的設計之美 。（1515字；圖1）
參考資料：
Designing better, longer-lasting medicines. MIT News, 2025.10.28
Stabilizing effect of amino acids on protein and colloidal dispersions. PubMed Central, 2025/09/10
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